免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合替莫唑胺治療惡性腫瘤的研究現(xiàn)狀

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2020-03-12 11:08

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現(xiàn)階段，惡性腫瘤的治療仍以聯(lián)合治療為主，包括不同作用機(jī)制的化學(xué)藥物聯(lián)合，或化學(xué)藥物與手術(shù)、放療、免疫調(diào)節(jié)劑、分子靶向藥物或中醫(yī)中藥等的聯(lián)合。免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合其他治療手段已越來越普遍，因?yàn)檫@種聯(lián)合治療方案明顯提高了惡性腫瘤的治療效果。本文就免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合替莫唑胺方案治療惡性腫瘤的研究現(xiàn)狀作一綜述。

藥理學(xué)特點(diǎn)

1.1 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulatory drugs，IMiDs)包括沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺(詳見表1)^[1-3]，隨著IMiDs的廣泛應(yīng)用，腫瘤患者的預(yù)后有了很大變化。

沙利度胺是第一代免疫調(diào)節(jié)劑，是1956年最先在德國上市的一種用于治療妊娠期惡心、嘔吐的鎮(zhèn)靜劑，后因其可造成海豹肢癥畸形胎兒即“反應(yīng)停事件”而撤出市場^[4]。1965年，以色列皮膚學(xué)家Sheskin意外地發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以有效地緩解麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀^[5]，因而再一次激發(fā)了人們對沙利度胺的興趣，1998年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)紅斑。1999年，沙利度胺首次被證明其對傳統(tǒng)或高劑量化療耐藥的多發(fā)性骨髓瘤有效。之后的基礎(chǔ)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有抑制腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)等作用機(jī)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤、抗自身免疫病作用^[6-9]。可與化療聯(lián)合，應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤及惡性黑色素瘤等的輔助治療，具有一定的療效。目前臨床研究證實(shí)沙利度胺在其他免疫系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)疾病中也有較好的臨床療效。但沙利度胺劑量范圍在50~1200mg時(shí)都可以出現(xiàn)副作用，如周圍神經(jīng)病變、便秘、嗜睡、深靜脈血栓等，很大程度上限制了其在臨床中的使用。

來那度胺是沙利度胺的4-氨基-戊二?；苌?，是第二代的免疫調(diào)節(jié)劑，其化學(xué)性質(zhì)比沙利度胺更加穩(wěn)定，具有更強(qiáng)的血管生成抑制、腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)作用，同時(shí)可改變腫瘤微環(huán)境。因此來那度胺抗多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)活性更強(qiáng)，且安全性更高，適用于各階段MM的治療，包括移植的患者、不適合移植的患者、初治和復(fù)發(fā)的MM患者以及維持治療^[10-13]，是近十余年來FDA批準(zhǔn)的最重要的一類抗骨髓瘤藥物，呈現(xiàn)出令人鼓舞的臨床效果。國內(nèi)外大量臨床研究顯示，來那度胺單藥或與其他藥物相結(jié)合可進(jìn)一步增強(qiáng)對多種血液腫瘤和實(shí)體惡性腫瘤的臨床療效。

我公司生產(chǎn)的立生??（來那度胺膠囊）是集“仿”“創(chuàng)”為一體的挑戰(zhàn)專利產(chǎn)品，2017年11月21日獲得藥品生產(chǎn)批件及3.1類新藥證書，為國內(nèi)首家上市的仿制創(chuàng)新藥。立生??規(guī)格齊全（5mg、10mg、25mg），滿足臨床不同需求，實(shí)現(xiàn)劑量的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)。

泊馬度胺是為第三代免疫調(diào)節(jié)劑，體外實(shí)驗(yàn)顯示其效用是沙利度胺的100倍^[14]。研究顯示，泊馬度胺可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡，增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，抑制單核細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子（如TNF-α,IL-6）的生成，在小鼠腫瘤模型和體外臍帶模型中顯示抗血管生成作用^[15]。2013年2月美國FDA批準(zhǔn)泊馬度胺用于曾接受至少兩種治療(包括來那度胺和硼替佐米)之后疾病仍然進(jìn)展，以及對治療無效且在最后一種治療60d內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展的MM^[2,14]。

藥理學(xué)特點(diǎn)

1.2 替莫唑胺

替莫唑胺(Temozomide,TMZ)是20世紀(jì)末在歐美上市的臨床應(yīng)用廣泛的新型口服烷化劑類化療藥物，2008年在中國上市，主要用于治療新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。替莫唑胺是一種含有咪唑四嗪環(huán)的烷化劑類抗腫瘤藥物，在生理水平PH下經(jīng)非酶途徑轉(zhuǎn)化為活性化合物MITC[5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺]，后者再進(jìn)一步水解成活性代謝物發(fā)揮抗腫瘤活性(圖1)。替莫唑胺的主要作用機(jī)制是使腫瘤細(xì)胞的DNA出現(xiàn)甲基化和錯(cuò)配修復(fù)失敗發(fā)揮細(xì)胞毒作用^[16]。替莫唑胺口服吸收完全，生物利用度接近100%；最早在服藥后20分鐘即可達(dá)到血藥峰濃度(平均時(shí)間為0.5~1.5h)，體內(nèi)半衰期約為1.8h；組織分布好，具有良好的血腦屏障通透性，其中樞濃度大約能到達(dá)血漿濃度的1/3~2/5；較好的安全性，無蓄積性毒性，與其他藥物無疊加毒性，可單獨(dú)使用或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用^[17-19]。目前替莫唑胺不僅對腦膠質(zhì)瘤具有較好療效，對腦轉(zhuǎn)移瘤、黑色素瘤、軟組織肉瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、垂體腺瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及白血病等也有較好臨床療效。

我公司生產(chǎn)的交寧^??（替莫唑胺膠囊）目前一致性評價(jià)進(jìn)度如下：20mg已完成現(xiàn)場核查，100mg正等待現(xiàn)場核查中。

臨床應(yīng)用

2.1 DLBCL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)

老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)迄今為止尚未有滿意的臨床治療手段。這些患者通常不符合大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)和/或HD阿糖胞苷的條件并且預(yù)后不良，主要是因?yàn)槿狈Υ┻^血腦屏障(BBB)且具有可控毒性的細(xì)胞毒制劑。全腦放射治療的特點(diǎn)是具有顯著的神經(jīng)毒性，限制了其在老年患者中的使用。來那度胺通過多重作用機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤活性，已被廣泛用于DLBCL的治療^[20-23]，同時(shí)亦有臨床研究證實(shí)來那度胺具有良好的血腦屏障透過率，可預(yù)防CNS復(fù)發(fā)^[24-26]。Emanuele Cencini等人^[27]報(bào)道了一個(gè)來那度胺和替莫唑胺聯(lián)合治療老年DLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)臨床案例。該例DLBCL患者為83歲女性，化療6個(gè)月后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。因患者不符合放療條件，所以進(jìn)行了口服替莫唑胺250mg/d，連續(xù)5天的治療，第1周期后無任何改善。隨后采用來那度胺與替莫唑胺聯(lián)合治療，來那度胺25mg/d，d1-21，替莫唑胺250mg/d，d1-5，28天為一個(gè)周期。1個(gè)周期后患者的一般狀況和認(rèn)知狀況迅速改善，2個(gè)周期后顱腦增強(qiáng)MRI顯示腫瘤組織廣泛減少?；颊吲R床狀態(tài)良好，治療毒性較輕，直到第6個(gè)周期結(jié)束，腦核磁共振(MRI)檢查顯示病情進(jìn)展，并于疾病進(jìn)展的1個(gè)月后死亡。研究者根據(jù)此結(jié)果及在高齡患者方面的用藥經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為來那度胺聯(lián)合替莫唑胺可能是老年DLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的一個(gè)可行的選擇。

臨床應(yīng)用

2.2 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

黑色素瘤是第三種最常見的轉(zhuǎn)移到大腦的腫瘤。由于預(yù)后極差，缺乏有效的治療，腦轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者往往被排除在臨床試驗(yàn)之外。凱瑟琳癌癥中心從1999年便開始使用替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者，并成功治療多例此類患者。Wen-Jen Hwu等人^[28]報(bào)道了他們應(yīng)用此方案的第一例患者，是一位43歲的IV期黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的女性，替莫唑胺每天75mg/m²，持續(xù)6周，休息2周，一個(gè)療程合計(jì)8周；沙利度胺起始劑量200mg/天，每2周以100mg的劑量遞增，第一個(gè)周期內(nèi)的最大劑量為400mg/天，并在治療期間持續(xù)耐受。在接受一個(gè)周期的替莫唑胺和沙利度胺聯(lián)合治療后，患者所有部位的腫瘤都減少了50%以上。患者接受此種治療方案的同時(shí)能正常工作，持續(xù)治療了18個(gè)月(9個(gè)周期)。顱內(nèi)病變、彌漫性視網(wǎng)膜病變及顱內(nèi)外轉(zhuǎn)移病灶均完全緩解，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)陰性，于是停止治療。結(jié)束治療6個(gè)月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)跡象。

隨后Wen-Jen Hwu等人又開展了一項(xiàng)替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的II期臨床研究^[29]，共納入38例(中位年齡62歲)IV期(3例M1a, 8例M1b, 26例M1c)或IIIc期(1例)黑色素瘤患者，這些患者的中位轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為4個(gè)?；颊呓邮芴婺虬?75 mg/ m²/d×6周，周期間休息2周)聯(lián)合沙利度胺(＜70歲患者從200 mg/d開始，劑量漸增至400 mg/d；≥70歲患者從100 mg/d開始，劑量漸增至250 mg/d)治療。治療持續(xù)到產(chǎn)生不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。治療周期中位數(shù)為2個(gè)。本研究結(jié)果表明，在晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，長程低劑量替莫唑胺與沙利度胺聯(lián)合治療具有顯著的臨床活性，6名患者(16%)有臨床或外科完全緩解(CR)。通過治療，軟組織、淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移瘤的消退比例超過90%，使5例PR患者借助手術(shù)轉(zhuǎn)為CR成為可能?？偟目陀^有效率為32%，包括1例持續(xù)25個(gè)月以上的CR和11例部分緩解(PR)，中位生存期為9.5個(gè)月(95%置信區(qū)間，6.05~19.38個(gè)月)，高于單獨(dú)使用達(dá)卡巴嗪(DTIC)的經(jīng)典療效，并與DTIC聯(lián)合順鉑治療晚期類似疾病的療效相媲美。這種持續(xù)的替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺的每日給藥方案通常能被所有患者良好耐受，包括該試驗(yàn)中的老年患者(11名患者為>70歲)。大多數(shù)患者能夠耐受計(jì)劃的沙利度胺劑量提升，并且很少有患者因治療相關(guān)毒性而停止治療。尤其值得一提的是，僅一名患者因替莫唑胺(主要是3級淋巴細(xì)胞減少癥)相關(guān)的血液學(xué)毒性而導(dǎo)致劑量延遲，僅兩名患者因此導(dǎo)致停藥。沙利度胺相關(guān)的神經(jīng)毒性和皮疹導(dǎo)致幾名患者停藥，但嚴(yán)重程度為輕至中度(主要包括2級嗜睡和神經(jīng)感覺功能障礙)，并且在大多數(shù)患者中這些副反應(yīng)均較易控制。

Wen-Jen Hwu等^[30]對替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺的作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究，替莫唑胺的長程連續(xù)給藥方案與傳統(tǒng)的5天給藥方案相比，該方案在4周內(nèi)的藥物暴露量增加了2.1倍。據(jù)推測，這一給藥方案可能通過累積耗盡O⁶-烷基鳥嘌呤-DNA-烷基轉(zhuǎn)移酶(一種參與黑色素瘤細(xì)胞對DTIC耐藥的DNA修復(fù)酶)來提高抗腫瘤活性。持續(xù)給藥還可通過縮短利于腫瘤生長的治療間隔時(shí)間，從而減少發(fā)生耐藥的機(jī)會(huì)。此外，長程低劑量化療可產(chǎn)生抗血管生成效應(yīng)，可增強(qiáng)其他抗血管生成藥物的活性或與之協(xié)同作用，如沙利度胺。這種長程連續(xù)給藥方案可能會(huì)通過減少無藥間隔的時(shí)間來提高抗腫瘤活性和降低耐藥性。與現(xiàn)有的轉(zhuǎn)移性黑素瘤治療方法相比，該方案具有許多重要優(yōu)勢，特別是對于老年患者。由于這兩種藥物都是口服藥物并具有良好的耐受性，因此患者能夠在家中自行進(jìn)行治療，并且只需要定期就診進(jìn)行隨訪。因此，該方案可以為患有晚期癌癥和顯著合并癥的患者提供重要的生活質(zhì)量益處。其次，可以推測將細(xì)胞毒性藥如替莫唑胺與免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成劑如沙利度胺等組合可以提供增強(qiáng)的抗腫瘤活性。第三，與DTIC和其他標(biāo)準(zhǔn)藥物如順鉑相反，替莫唑胺容易穿過血腦屏障并具有降低CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的潛力。

臨床應(yīng)用

2.3 腦膠質(zhì)瘤

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)具有高度的血管化和過表達(dá)血管生成因子的特點(diǎn)，可能對抗血管生成治療有潛在的反應(yīng)。沙利度胺具有抗血管生成活性，與烷化劑替莫唑胺同時(shí)使用時(shí)，可產(chǎn)生增效或協(xié)同抗腫瘤作用。

高松等^[31]對沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺殺傷 U251 膠質(zhì)瘤細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行體外研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)體外培養(yǎng)的U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞予以沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺治療后，可通過上調(diào) MAP1LC3 表達(dá)水平而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生增強(qiáng)的自噬性死亡；與此同時(shí)，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用還可通過激活腫瘤細(xì)胞 Caspase?3 的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。通過上述兩種形式促進(jìn)和增強(qiáng)凋亡作用，沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺可使腫瘤細(xì)胞周期阻滯于G₀~G₁期，明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。本研究初步揭示了沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺殺傷 U251 膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外機(jī)制。

Chae-Yong Kim等^[32]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于兒童彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤放射治療期間和之后替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺的前瞻性研究，旨在明確替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺在放療期間和之后對新診斷的彌漫性腦橋腦膠質(zhì)瘤(DPG)患兒的有效性和安全性。在2004年11月至2008年3月期間，共有17名DPG兒童患者入組，中位年齡為8歲(范圍3-16歲)。同步放化療時(shí)，替莫唑胺給藥劑量為75mg/m²/d，每周7天，在放療前1小時(shí)和在沒有放療的相似時(shí)間給予，總的使用時(shí)間不超過49天；沙利度胺每日150mg /m²/d，從放療第一天開始給藥，每隔1~2周增加一次給藥劑量，耐受較好的患者可達(dá)600mg /m²/d，每日睡眠前1小時(shí)給藥沙利度胺，以減少其嗜睡的副作用。休息四周后，患者接受每四周一療程共10療程的替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺輔助化療，采用的是標(biāo)準(zhǔn)的五天方案，替莫唑胺的劑量在第一個(gè)周期為150 mg/m²，如果沒有發(fā)生血液學(xué)毒性，第二個(gè)周期開始時(shí)增加到200 mg/m²/d。每天給予最大耐受劑量的沙利度胺，最高劑量為600 mg/m²/d。平均隨訪12個(gè)月(8.5-25個(gè)月)。5名患者退出研究。12名患者中有10名為PR，而1名患者表現(xiàn)出疾病穩(wěn)定(SD)，而另一名患者表現(xiàn)為疾病進(jìn)展(PD)，腫瘤控制率為92%(11/12)，反應(yīng)率為83%(10/12)。12名患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為7.2個(gè)月(95%置信區(qū)間CI，3.6-10.7個(gè)月), 6個(gè)月和12個(gè)月的PFS分別為58.3%和16.7%?？偵嫫?OS)為12.7個(gè)月(95%CI, 10.4-15.1個(gè)月)。1年和2年的生存率分別為58.3%和25%。主要不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性，4名患者表現(xiàn)出3級或4級毒性。所有患者都能很好地耐受該方案以繼續(xù)輔助化療。替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺方案良好的安全性和耐受性足以在門診患者使用，但仍需要更大規(guī)模的研究來證明該方案的有效性。

Fabian Baumann等^[33]對一組定義明確的多發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行前瞻性研究，比較沙利度胺單藥與沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺兩種治療方案的臨床療效。44名接受沙利度胺治療至少3個(gè)月的患者(中位年齡54歲)被納入本試驗(yàn)，男女比例為1.5:1，其中原發(fā)性GBM 35例(80%)，復(fù)發(fā)性GBM 9例(20%)。25例患者(57%)接受沙利度胺和替莫唑胺聯(lián)合治療(TT組)，19例患者(43%)僅接受沙利度胺單藥治療(T組)。T組患者每天接受200mg沙利度胺，如果耐受性良好，每兩周增加100mg，直到600mg/d。TT組患者在口服沙利度胺基礎(chǔ)上加用替莫唑胺，200mg/m²/d，1-5天，28天為一個(gè)周期，直到出現(xiàn)不可接受的毒性或腫瘤進(jìn)展。結(jié)果顯示TT組和T組中位生存時(shí)間分別為103周(95% CI, 65-141周)和63周(95% CI, 49-77周)(p<0.01)。中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)TT組為36周(95% CI, 20-52周)，T組為17周(95% CI, 13-21周)(p<0.05)。TT組14名患者(56%)和T組的6名患者(32%)在至少兩次連續(xù)的神經(jīng)放射學(xué)隨訪檢查中有疾病穩(wěn)定的證據(jù)。TT組疾病進(jìn)展9例(36%)，T組13例(68%)。TT組中有2例(8%)出現(xiàn)腫瘤消退反應(yīng)。由此可見，沙利度胺和替莫唑胺聯(lián)用安全、耐受性好，毒副反應(yīng)輕微至中度。

張先如等^[34]采用放療聯(lián)合替莫唑胺與沙利度胺治療37例腦膠質(zhì)瘤患者，放療第1天開始口服替莫唑胺，起始劑量150 mg/m²/d，連服5 d，28 d為1個(gè)療程，隨后根據(jù)耐受情況調(diào)整劑量(100~200 mg/m²/d)。所有患者每天睡前服用沙利度胺200 mg。共6個(gè)療程。隨訪3~5個(gè)月，5例PR，26例SD；6例PD；6個(gè)月PFS率為70%，中位生存期為74周，其中1例星形細(xì)胞瘤III級生存時(shí)間達(dá)26個(gè)月，明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的單獨(dú)應(yīng)用替莫唑胺化療組與放療組。替莫唑胺和沙利度胺因作用機(jī)制不同，毒性作用不相重疊，有放療增敏和協(xié)同作用。不良反應(yīng)輕微，白細(xì)胞I度減少15例，輕度胃腸道反應(yīng)16例，無III~IV度血液學(xué)毒性、脫發(fā)、肝功能異常等。放療聯(lián)合替莫唑胺與沙利度胺治療惡性膠質(zhì)瘤安全性良好，可部分延長腦膠質(zhì)瘤患者生存期，提高其生活質(zhì)量，具有一定的臨床應(yīng)用前景。

由于泊馬度胺上市時(shí)間較短，尚未見到泊馬度胺聯(lián)合替莫唑胺治療腫瘤的相關(guān)報(bào)道。

結(jié)語

近些年的研究顯示，免疫調(diào)節(jié)劑單藥或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合在實(shí)體腫瘤中表現(xiàn)出較好的活性。免疫調(diào)節(jié)劑和替莫唑胺的聯(lián)合應(yīng)用，使更多的惡性腫瘤患者臨床獲益，但現(xiàn)有的研究樣本較少，仍具有局限性，尤其是來那度胺和泊馬度胺聯(lián)合替莫唑胺的研究尚有待廣泛開展。未來需要進(jìn)行更多的研究來評估免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合替莫唑胺的療效及安全性，并制定更有效的藥物聯(lián)合方案及最佳治療劑量。

參考文獻(xiàn)：